日前，來(lái)自圣裘德兒童研究醫(yī)院（St. Jude Children's Research Hospital）的研究人員解開(kāi)了 SHP-1 基因突變導(dǎo)致多種炎癥和自身免疫性疾病的謎團(tuán)。
研究人員還發(fā)現(xiàn)：不同形式的白細(xì)胞介素-1（IL-1）通過(guò)不同的線(xiàn)路促進(jìn)了炎癥。這一發(fā)現(xiàn)顛覆了當(dāng)前普遍認(rèn)為 IL-1α 和 IL-1β 通過(guò)相同的信號(hào)通路發(fā)揮作用的觀點(diǎn)。
研究人員興奮地表示，這些研究結(jié)果證實(shí)了阻斷單個(gè)分子 IL-1α ，可保護(hù) 的小鼠防止形成與人類(lèi)疾病關(guān)系非常密切的一種炎癥性疾病。這些結(jié)果為通向提供了一塊跳板醫(yī)`學(xué)教育網(wǎng)搜集整理。
SHP-1 蛋白可通過(guò)關(guān)閉控制細(xì)胞因子釋放的信號(hào)系統(tǒng)來(lái)防止有害的炎癥。這些細(xì)胞因子驅(qū)動(dòng)了炎癥。盡管數(shù)十年來(lái)研究人員將 SHP-1 與各種炎癥和紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥等自身免疫性疾病到一起，但直到現(xiàn)在也還不清楚其相關(guān)機(jī)制。
為了尋找答案，研究人員轉(zhuǎn)而利用了一種罹患人類(lèi)炎癥性皮膚病：嗜中性皮膚病（neutrophilic dermatosis）的 SHP-1 突變小鼠模型。皮膚炎癥，有時(shí)出現(xiàn)潰瘍等疼痛性皮膚異常是這一疾病的特征。當(dāng)前的核心治療皮質(zhì)類(lèi)固醇（Corticosteroid）具有嚴(yán)重的副作用。
研究人員證實(shí)， SHP-1 突變是通過(guò)一種意外的機(jī)制起作用。這一系統(tǒng)的特點(diǎn)是： PIP1 激酶和 IL-1α 發(fā)揮顯著作用。激酶這一信號(hào)分子可以啟動(dòng)炎癥過(guò)程。科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)， SHP-1 突變導(dǎo)致了 PIP1 信號(hào)，造成 IL-1α 和其他細(xì)胞因子釋放，促進(jìn)和維持了炎癥。敲除 RIP1 或 IL-1α 可以阻止突變小鼠體內(nèi)過(guò)度的炎癥和炎癥相關(guān)組織損傷，恢復(fù)正常傷口愈合。
此外，實(shí)驗(yàn)性藥物necrostatin 1還保護(hù)突變小鼠阻止了炎癥驅(qū)動(dòng)的組織損傷。研究人員設(shè)計(jì)這一藥物旨在阻斷 RIP1 活性。
研究人員表示，敲除控制或促進(jìn)炎癥的其他蛋白復(fù)合物和細(xì)胞因子，則對(duì)于小鼠的炎癥或疾病癥狀沒(méi)有影響。這一列表包括 caspase 1、IL-1β 和 RIP3 等分子。 RIP3 可與 RIP1 協(xié)同作用，觸發(fā)一種程序性細(xì)胞死亡啟動(dòng)炎癥。
研究人員指出，當(dāng)敲除 IL-1α 時(shí)，通過(guò)蛋白質(zhì)復(fù)合物 NF-kB 的信號(hào)傳導(dǎo)也下降。 NF-kB 是炎癥的一個(gè)主要調(diào)控因子。這一觀察發(fā)現(xiàn)促使更深入地了解了這一疾病的過(guò)程，表明 RIP1 和 IL-1α 是促進(jìn)炎癥的一個(gè)反饋回路。
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